Спустя 5 лет после событий в Saints Row: The Third, глава «Святых» был избран президентом США. Вскоре после этого происходит вторжение пришельцев в предводительстве с Зиньяком (Zinyak), который заключает главных героев в виртуальную версию города Стилпорт, где они обретают различные суперспособности, которые должны использовать в борьбе против гуманоидов.